Ученые нашли причину устойчивости пациентов с лимфомой к определенным препаратам
Американские ученые выяснили, почему у пациентов с лимфомой может возникнуть устойчивость к определенному препарату. Результаты исследования, опубликованные в журнале Cancer Cell, предлагают новую стратегию лечения для преодоления этого сопротивления.
В связи с тем, что каждый год для лечения рака утверждается более целенаправленная терапия, развитие лекарственной устойчивости к этим агентам становится более серьезной проблемой. Ранее предполагалось, что данное сопротивление обусловлено наличием или развитием дополнительных генетических изменений. Однако новые исследования показывают, что механизмы сопротивления являются более сложными. Ученые из Онкологического центра Моффитта и Института рака Дана-Фарбер обнаружили механизм лекарственной устойчивости к препарату ABT-199, нацеленному на BCL-2. Обычно его используют для лечения хронического лимфолейкоза и острого миелоидного лейкоза. Ученые создали модельные клеточные линии, которые были устойчивы к венетоклаксу, и сравнили эти клетки с родительскими клеточными линиями, которые поддерживали чувствительность к лекарствам. Устойчивость к ABT-199 зависит как от генетических мутаций, так и от немутационных изменений, а многие пациенты продемонстрировали усиление части хромосомы 18. Данная область содержит ген BCL-2, который является мишенью для ABT-199.
Наблюдения позволяют предположить, что нацеливание на белок под названием CDK7 может быть эффективной стратегией предотвращения устойчивости к венетоклаксу. Исследователи провели химический скрининг ряда низкомолекулярных ингибиторов, еще раз подтвердив эту гипотезу. Комбинированное лечение при помощи ABT-199 и CDK7-нацеливающим ингибитором THZ1 предотвратило появление и поддержание устойчивости к ABT-199 в моделях MCL и DHL. Оценка состояния пациентов дополнительно доказала клиническую значимость этого исследования, которое может раскрыть механизм лекарственной устойчивости в лечении пациентов в будущем.
В связи с тем, что каждый год для лечения рака утверждается более целенаправленная терапия, развитие лекарственной устойчивости к этим агентам становится более серьезной проблемой. Ранее предполагалось, что данное сопротивление обусловлено наличием или развитием дополнительных генетических изменений. Однако новые исследования показывают, что механизмы сопротивления являются более сложными. Ученые из Онкологического центра Моффитта и Института рака Дана-Фарбер обнаружили механизм лекарственной устойчивости к препарату ABT-199, нацеленному на BCL-2. Обычно его используют для лечения хронического лимфолейкоза и острого миелоидного лейкоза. Ученые создали модельные клеточные линии, которые были устойчивы к венетоклаксу, и сравнили эти клетки с родительскими клеточными линиями, которые поддерживали чувствительность к лекарствам. Устойчивость к ABT-199 зависит как от генетических мутаций, так и от немутационных изменений, а многие пациенты продемонстрировали усиление части хромосомы 18. Данная область содержит ген BCL-2, который является мишенью для ABT-199.
Наблюдения позволяют предположить, что нацеливание на белок под названием CDK7 может быть эффективной стратегией предотвращения устойчивости к венетоклаксу. Исследователи провели химический скрининг ряда низкомолекулярных ингибиторов, еще раз подтвердив эту гипотезу. Комбинированное лечение при помощи ABT-199 и CDK7-нацеливающим ингибитором THZ1 предотвратило появление и поддержание устойчивости к ABT-199 в моделях MCL и DHL. Оценка состояния пациентов дополнительно доказала клиническую значимость этого исследования, которое может раскрыть механизм лекарственной устойчивости в лечении пациентов в будущем.
