Ученые выявили новые биомаркеры, способные повысить эффективность таргетной терапии при раке желудка
HER2-позитивный рак желудка долгое время оставался одной из наиболее сложных форм запущенного заболевания, требующей таргетной терапии. Несмотря на успехи трастузумаба дерукстекана, многие пациенты либо изначально не реагируют на лечение, либо со временем развивают резистентность. Основные механизмы этой устойчивости связывают с гетерогенностью опухоли, метаболической адаптацией клеток и изменениями в микроокружении, однако точные процессы оставались малоизученными, особенно на уровне отдельных клеток.
Исследовательская группа Онкологической больницы Пекинского университета совместно с партнерами провела детальный анализ биопсий опухолей пациентов, участвовавших во второй фазе клинического исследования DESTINY-Gastric06. С помощью секвенирования РНК отдельных клеток ученые смогли проследить эволюцию раковых клеток и изменений иммунного микроокружения под воздействием трастузумаба дерукстекана, выявив молекулярные маркеры первичной и приобретенной резистентности, а также потенциальные терапевтические цели для повышения эффективности лечения. Результаты исследования были опубликованы 19 декабря 2025 года в журнале Precision Clinical Medicine.
В ходе работы анализировались почти 92 000 отдельных клеток из биопсий, взятых до начала терапии, в период ответа на лечение и после формирования резистентности. Исследование показало, что опухоли, демонстрирующие первичную резистентность, характеризуются активными метаболическими путями, включая гликолиз и липидный обмен. Особое значение имел маркер MUC3A: его высокая экспрессия ассоциировалась с более коротким временем выживания без прогрессирования заболевания и снижала чувствительность клеток к трастузумабу дерукстекану, ограничивая связывание препарата с HER2-позитивными клетками.
Приобретенная резистентность развивалась по иной траектории. По мере продолжения терапии опухолевые клетки снижали экспрессию HER2 и генов, связанных с клеточным циклом, одновременно повышая активность CST3 — ингибитора лизосомальных протеаз, необходимых для высвобождения цитотоксического компонента препарата. Функциональные эксперименты подтвердили, что CST3 снижает эффективность лекарства, позволяя клеткам выживать даже при продолжающемся лечении.
Помимо внутриопухолевых изменений, ученые зафиксировали динамическую перестройку иммунного микроокружения. Первоначальная терапия усиливала инфильтрацию иммунных клеток и презентацию антигенов, тогда как резистентные опухоли со временем переходили в иммуносупрессивное состояние, активируя сигнальные пути TGF-β и увеличивая экспрессию PD-1 на иммунных клетках. Эти данные демонстрируют, что резистентность формируется через комплекс клеточных, метаболических и иммунных адаптаций.
«Резистентность к терапии редко определяется одним фактором», — отметили исследователи. «Наш анализ на уровне отдельных клеток показал, что разные популяции опухолевых клеток развивают разные стратегии адаптации: одни препятствуют связыванию препарата на раннем этапе, другие блокируют его активацию или изменяют иммунное окружение. Такой многоуровневый взгляд позволяет понять, почему клинический ответ может быть кратковременным, и подчеркивает значение динамических биомаркеров».
Полученные результаты открывают новые возможности для персонализированной терапии. Измерение экспрессии MUC3A может помочь заранее определить пациентов, для которых трастузумаб дерукстекан окажется малоэффективным, а воздействие на CST3 или восстановление лизосомальной обработки препарата может преодолеть приобретенную резистентность. Сдвиг иммунной среды в сторону иммуносупрессии также подтверждает целесообразность комбинации таргетной терапии с иммунотерапией или препаратами, воздействующими на путь TGF-β.
Исследовательская группа Онкологической больницы Пекинского университета совместно с партнерами провела детальный анализ биопсий опухолей пациентов, участвовавших во второй фазе клинического исследования DESTINY-Gastric06. С помощью секвенирования РНК отдельных клеток ученые смогли проследить эволюцию раковых клеток и изменений иммунного микроокружения под воздействием трастузумаба дерукстекана, выявив молекулярные маркеры первичной и приобретенной резистентности, а также потенциальные терапевтические цели для повышения эффективности лечения. Результаты исследования были опубликованы 19 декабря 2025 года в журнале Precision Clinical Medicine.
В ходе работы анализировались почти 92 000 отдельных клеток из биопсий, взятых до начала терапии, в период ответа на лечение и после формирования резистентности. Исследование показало, что опухоли, демонстрирующие первичную резистентность, характеризуются активными метаболическими путями, включая гликолиз и липидный обмен. Особое значение имел маркер MUC3A: его высокая экспрессия ассоциировалась с более коротким временем выживания без прогрессирования заболевания и снижала чувствительность клеток к трастузумабу дерукстекану, ограничивая связывание препарата с HER2-позитивными клетками.
Приобретенная резистентность развивалась по иной траектории. По мере продолжения терапии опухолевые клетки снижали экспрессию HER2 и генов, связанных с клеточным циклом, одновременно повышая активность CST3 — ингибитора лизосомальных протеаз, необходимых для высвобождения цитотоксического компонента препарата. Функциональные эксперименты подтвердили, что CST3 снижает эффективность лекарства, позволяя клеткам выживать даже при продолжающемся лечении.
Помимо внутриопухолевых изменений, ученые зафиксировали динамическую перестройку иммунного микроокружения. Первоначальная терапия усиливала инфильтрацию иммунных клеток и презентацию антигенов, тогда как резистентные опухоли со временем переходили в иммуносупрессивное состояние, активируя сигнальные пути TGF-β и увеличивая экспрессию PD-1 на иммунных клетках. Эти данные демонстрируют, что резистентность формируется через комплекс клеточных, метаболических и иммунных адаптаций.
«Резистентность к терапии редко определяется одним фактором», — отметили исследователи. «Наш анализ на уровне отдельных клеток показал, что разные популяции опухолевых клеток развивают разные стратегии адаптации: одни препятствуют связыванию препарата на раннем этапе, другие блокируют его активацию или изменяют иммунное окружение. Такой многоуровневый взгляд позволяет понять, почему клинический ответ может быть кратковременным, и подчеркивает значение динамических биомаркеров».
Полученные результаты открывают новые возможности для персонализированной терапии. Измерение экспрессии MUC3A может помочь заранее определить пациентов, для которых трастузумаб дерукстекан окажется малоэффективным, а воздействие на CST3 или восстановление лизосомальной обработки препарата может преодолеть приобретенную резистентность. Сдвиг иммунной среды в сторону иммуносупрессии также подтверждает целесообразность комбинации таргетной терапии с иммунотерапией или препаратами, воздействующими на путь TGF-β.
Автор: Павлова Ольга
Вчера, 11:20
Вчера, 11:20
