Производное витамина А подавляет иммунный ответ

Учёные из филиала Института исследований рака имени Людвига при Принстонском университете совершили прорыв в понимании механизмов, посредством которых метаболиты витамина А влияют на противораковый иммунный ответ. Результаты двух независимых исследований, опубликованные в Nature Immunology и iScience, раскрывают парадоксальную роль транс‑ретиновой кислоты — производного витамина А, которое подавляет иммунную защиту и снижает эффективность противораковых вакцин.



Ключевую роль в процессе играет фермент ALDH1a3 (и его аналог ALDH1a2 в дендритных клетках), который вырабатывает ретиноевую кислоту. В раковых клетках этот фермент часто проявляет чрезмерную активность. Молекула ретиноевой кислоты проникает в ядро клетки, активирует рецептор и запускает каскад сигналов, которые изменяют экспрессию генов.

Особенно опасно влияние ретиноевой кислоты на дендритные клетки (ДК) — важнейший элемент иммунной системы, выполняющий функцию её «стражей». В норме дендритные клетки осуществляют патрулирование организма в поисках инфекций и раковых клеток. Обнаружив угрозу, они обрабатывают антигены — фрагменты патогенов — и активируют Т‑клетки для атаки на больные клетки.

Однако в условиях, типичных для производства противораковых вакцин на основе ДК, эти клетки начинают экспрессировать ALDH1a2. Это приводит к избыточной выработке ретиноевой кислоты, которая оказывает комплексное негативное воздействие. Во‑первых, она подавляет созревание дендритных клеток. Во‑вторых, снижает их способность запускать противоопухолевый иммунитет. В‑третьих, стимулирует образование макрофагов, которые существенно уступают дендритным клеткам в эффективности борьбы с раком.

В результате вакцины на основе дендритных клеток демонстрируют неоптимальную эффективность — факт, неоднократно подтверждённый в ходе клинических испытаний.

Исследовательская группа под руководством Ибиня Кана и Цао Фанга разработала экспериментальный препарат KyA33. Это соединение обладает несколькими важными свойствами. Оно блокирует выработку ретиноевой кислоты как раковыми клетками, так и дендритными клетками, восстанавливает их созревание и противоопухолевую функцию, а также усиливает антиген‑специфические иммунные ответы.

Эксперименты на мышиных моделях меланомы показали, что вакцины с добавлением KyA33 способны замедлять рост опухолей. Более того, при прямом введении ингибитор демонстрировал свойства самостоятельной иммунотерапии, эффективно подавляя прогрессирование рака.

На протяжении долгого времени учёные сталкивались с явным противоречием. В лабораторных условиях ретиноевая кислота вызывала гибель раковых клеток, что способствовало формированию устойчивого мифа о противораковых свойствах витамина А. В то же время клинические наблюдения показывали обратную картину: высокое потребление витамина А коррелировало с ростом заболеваемости раком и уровня смертности.

Исследование Марка Эспозито и его коллег позволило объяснить этот парадокс. Учёные установили два ключевых факта. Во‑первых, раковые клетки теряют чувствительность к сигналам ретиноидных рецепторов, тем самым избегая антипролиферативного действия ретиноевой кислоты. Во‑вторых, вместо прямого воздействия на опухоль ретиноевая кислота выделяется в микроокружение рака, где подавляет иммунный ответ — в частности, нарушая реакцию Т‑клеток.

Полученные результаты открывают путь к разработке принципиально новых терапевтических стратегий. Препарат KyA33 может стать основой для комбинированных схем иммунотерапии, значительно повышая эффективность вакцин на основе дендритных клеток. Кроме того, ингибиторы ALDH1a3/ALDH1a2 обладают потенциалом действовать как самостоятельные противораковые препараты.

Для внедрения этих разработок в клиническую практику учёные основали биотехнологическую компанию Kayothera. Её основная цель — вывести ингибиторы ALDH1A на стадию клинических испытаний. Планируется исследовать их эффективность при лечении рака, диабета и сердечно‑сосудистых заболеваний, связанных с дисрегуляцией ретиноевой кислоты.
Источник: www.news-medical.net