Ученые изучают влияние мутаций на болезнь Альцгеймера
Команда нейробиологов из Санкт-Петербургского политехнического университета им. Петра Великого (СПбПУ) опубликовала статью о своих исследованиях причин болезни Альцгеймера и предложила методы лечения. Ученые считают, что заболевание связано с генами, которые кодируют образование контактов между нейронами. Они обнаружили вещество, которое может значительно уменьшить негативное влияние мутаций в этих генах.
Медики рассказывают, что точные причины и основные физиологические пути, которые приводят к болезни Альцгеймера, остаются неизвестными, поэтому нет эффективной терапии. Доступные в настоящее время терапевтические препараты способны только замедлять симптомы. Другая проблема с этим заболеванием заключается в том, что его трудно диагностировать на ранних стадиях.
Считается, что потеря памяти вызвана дисфункцией синапсов в мозге. Нейронный синапс - это место контакта между отдельными нейронными клетками (нейронами). Любые нарушения в этом контакте отрицательно влияют на многие функции мозга, включая память.
Болезнь Альцгеймера может передаваться по наследству, и в этом случае пациенты являются носителями мутаций. Некоторые из них можно найти в генах, кодирующих белок-предшественник амилоида (APP). Клеточные ферменты (секретазы) расщепляют мутированный белок, и образуется амилоидный бета-пептид. Другие мутации могут происходить в генах, которые кодируют пресенилины (белки в клеточной мембране, которые являются частью секретазы, которая расщепляет АРР с образованием бета-амилоида). Все они приводят к образованию амилоидных бляшек в головном мозге, которые нарушают синаптические контакты и, следовательно, вызывают развитие заболевания.
Команда медиков изучила мутацию PSEN1ΔE9, которая вызывает удаление определенной области гена, кодирующей пресенилин 1. Эта мутация была обнаружена у пациентов с наследственной формой болезни Альцгеймера в Финляндии. Чтобы изучить свойства этой мутации, авторы работы добавили мутантный ген пресенилина 1 в культуры нейронов вместе с геном, кодирующим флуоресцентный белок. Последнее помогло ученым зарегистрировать изменения в морфологии синапсов. Мутированный ген и ген флуоресцентного белка добавляли одновременно, и поэтому каждый флуоресцентный нейрон экспрессировал мутированный ген пресенилина 1. Дендриты имеют небольшие выступы (шипы) на своей поверхности, формы которых указывают на стадию развития синапса и его активность. В клетках с мутацией PSEN1ΔE9 количество грибовидных шипов значительно уменьшилось. Это признак уменьшения площади контакта между нейронами. Помимо изменений в форме дендритных шипов, клетки также испытали изменения в их способности передавать ионы кальция, которые играют важную роль в формировании нервного импульса.
В частности, нейроны с мутацией PSEN1ΔE9 проявляют повышенную активность управляемых магазином кальциевых каналов. После добавления соединения EVP4593, которое блокирует кальциевые каналы, управляемые из магазина, отрицательные эффекты мутации были значительно снижены, а функции нервной системы почти вернулись к норме. Поэтому команда предположила, что EVP4593 и соединения с подобной активностью могут стать многообещающими прототипами лекарств от болезни Альцгеймера.
Медики рассказывают, что точные причины и основные физиологические пути, которые приводят к болезни Альцгеймера, остаются неизвестными, поэтому нет эффективной терапии. Доступные в настоящее время терапевтические препараты способны только замедлять симптомы. Другая проблема с этим заболеванием заключается в том, что его трудно диагностировать на ранних стадиях.
Считается, что потеря памяти вызвана дисфункцией синапсов в мозге. Нейронный синапс - это место контакта между отдельными нейронными клетками (нейронами). Любые нарушения в этом контакте отрицательно влияют на многие функции мозга, включая память.
Болезнь Альцгеймера может передаваться по наследству, и в этом случае пациенты являются носителями мутаций. Некоторые из них можно найти в генах, кодирующих белок-предшественник амилоида (APP). Клеточные ферменты (секретазы) расщепляют мутированный белок, и образуется амилоидный бета-пептид. Другие мутации могут происходить в генах, которые кодируют пресенилины (белки в клеточной мембране, которые являются частью секретазы, которая расщепляет АРР с образованием бета-амилоида). Все они приводят к образованию амилоидных бляшек в головном мозге, которые нарушают синаптические контакты и, следовательно, вызывают развитие заболевания.
Команда медиков изучила мутацию PSEN1ΔE9, которая вызывает удаление определенной области гена, кодирующей пресенилин 1. Эта мутация была обнаружена у пациентов с наследственной формой болезни Альцгеймера в Финляндии. Чтобы изучить свойства этой мутации, авторы работы добавили мутантный ген пресенилина 1 в культуры нейронов вместе с геном, кодирующим флуоресцентный белок. Последнее помогло ученым зарегистрировать изменения в морфологии синапсов. Мутированный ген и ген флуоресцентного белка добавляли одновременно, и поэтому каждый флуоресцентный нейрон экспрессировал мутированный ген пресенилина 1. Дендриты имеют небольшие выступы (шипы) на своей поверхности, формы которых указывают на стадию развития синапса и его активность. В клетках с мутацией PSEN1ΔE9 количество грибовидных шипов значительно уменьшилось. Это признак уменьшения площади контакта между нейронами. Помимо изменений в форме дендритных шипов, клетки также испытали изменения в их способности передавать ионы кальция, которые играют важную роль в формировании нервного импульса.
В частности, нейроны с мутацией PSEN1ΔE9 проявляют повышенную активность управляемых магазином кальциевых каналов. После добавления соединения EVP4593, которое блокирует кальциевые каналы, управляемые из магазина, отрицательные эффекты мутации были значительно снижены, а функции нервной системы почти вернулись к норме. Поэтому команда предположила, что EVP4593 и соединения с подобной активностью могут стать многообещающими прототипами лекарств от болезни Альцгеймера.
