Ученые объяснили, почему гормональная терапия неэффективна при большинстве случаев рака яичников
Учёные Института Вистара сообщили о результате, который может изменить подход к лечению рака яичников. Им удалось понять, почему гормональная терапия нередко оказывается бесполезной, даже если опухоли внешне выглядят чувствительными к подобному лечению. Исследование показало, что изменённая форма широко распространённого гена p53 нарушает работу эстрогена внутри клеток опухоли. Из-за этого препараты, предназначенные для блокирования гормонов и замедления роста новообразования, теряют эффективность.
Одновременно исследовательская группа выявила способ вернуть чувствительность опухоли к терапии. Это стало возможным благодаря веществу, которое уже проходит клинические испытания. Как отметила доктор Морин Мерфи, заместитель директора Онкологического центра Эллен и Рональда Каплан и один из авторов работы, новое открытие заставляет по-новому взглянуть на механизмы устойчивости рака яичников к гормональным препаратам. Она подчеркнула, что для пациенток с определёнными изменениями гена p53 сочетание уже существующих, одобренных FDA лекарств может стать ключом к успешному лечению.
Рак яичников остаётся одним из самых опасных онкологических заболеваний у женщин. Наиболее агрессивный его вариант — высокозлокачественный серозный рак — спустя некоторое время возвращается почти у 80 процентов пациенток, прошедших химиотерапию. Каждый год в США от этой формы рака умирают около 13 тысяч женщин. При этом приблизительно три четверти опухолей содержат рецепторы эстрогена, что теоретически должно обеспечивать хороший ответ на гормоноблокирующие препараты. Однако на практике положительный результат наблюдается лишь у сорока процентов пациенток, и этот разрыв давно оставался необъяснимым.
Команда доктора Мерфи начала с анализа вариантов гена p53 у людей африканского происхождения. В ходе изучения образцов крови исследователи обратили внимание на сниженные уровни активности некоторых генов, связанных с эстрогеном, у людей с определёнными вариантами p53. Это наблюдение указало на возможное влияние p53 на передачу эстрогеновых сигналов, и дальнейшая работа подтвердила эту догадку. В опубликованной в журнале Genes & Development статье специалисты показали, что мутировавшая форма p53 способна напрямую связываться с рецепторами эстрогена, нарушая их работу и блокируя сигналы, регулирующие рост и деление клеток. В итоге опухоли перестают реагировать на антиэстрогеновые препараты.
Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи изучили образцы опухолей, предоставленные Онкологическим центром и научно-исследовательским институтом Хелен Ф. Грэм. После искусственного подавления мутантного p53 ткани, ранее устойчивые к гормональной терапии, неожиданно вновь проявили чувствительность к лечению. Подтверждение этих данных было получено и в Пенсильванском университете, где проводились эксперименты на моделях ранних стадий рака яичников.
Далее учёные перешли к испытанию соединения резатапопт — препарата, способного восстанавливать нормальную структуру и свойства конкретного дефектного варианта гена p53, известного как Y220C. В сочетании с гормональной терапией резатапопт значительно усиливал реакцию опухолей с этой мутацией. Поскольку препарат уже проходит клинические исследования, новый комбинированный подход может относительно быстро перейти к испытаниям с участием пациенток.
Полученные данные имеют значение не только для рака яичников. Они помогают объяснить, почему гормональная терапия иногда не срабатывает при других онкологических заболеваниях, включая рак молочной железы, где мутации p53 также встречаются довольно часто.
Источник: knowridge.com
Одновременно исследовательская группа выявила способ вернуть чувствительность опухоли к терапии. Это стало возможным благодаря веществу, которое уже проходит клинические испытания. Как отметила доктор Морин Мерфи, заместитель директора Онкологического центра Эллен и Рональда Каплан и один из авторов работы, новое открытие заставляет по-новому взглянуть на механизмы устойчивости рака яичников к гормональным препаратам. Она подчеркнула, что для пациенток с определёнными изменениями гена p53 сочетание уже существующих, одобренных FDA лекарств может стать ключом к успешному лечению.
Рак яичников остаётся одним из самых опасных онкологических заболеваний у женщин. Наиболее агрессивный его вариант — высокозлокачественный серозный рак — спустя некоторое время возвращается почти у 80 процентов пациенток, прошедших химиотерапию. Каждый год в США от этой формы рака умирают около 13 тысяч женщин. При этом приблизительно три четверти опухолей содержат рецепторы эстрогена, что теоретически должно обеспечивать хороший ответ на гормоноблокирующие препараты. Однако на практике положительный результат наблюдается лишь у сорока процентов пациенток, и этот разрыв давно оставался необъяснимым.
Команда доктора Мерфи начала с анализа вариантов гена p53 у людей африканского происхождения. В ходе изучения образцов крови исследователи обратили внимание на сниженные уровни активности некоторых генов, связанных с эстрогеном, у людей с определёнными вариантами p53. Это наблюдение указало на возможное влияние p53 на передачу эстрогеновых сигналов, и дальнейшая работа подтвердила эту догадку. В опубликованной в журнале Genes & Development статье специалисты показали, что мутировавшая форма p53 способна напрямую связываться с рецепторами эстрогена, нарушая их работу и блокируя сигналы, регулирующие рост и деление клеток. В итоге опухоли перестают реагировать на антиэстрогеновые препараты.
Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи изучили образцы опухолей, предоставленные Онкологическим центром и научно-исследовательским институтом Хелен Ф. Грэм. После искусственного подавления мутантного p53 ткани, ранее устойчивые к гормональной терапии, неожиданно вновь проявили чувствительность к лечению. Подтверждение этих данных было получено и в Пенсильванском университете, где проводились эксперименты на моделях ранних стадий рака яичников.
Далее учёные перешли к испытанию соединения резатапопт — препарата, способного восстанавливать нормальную структуру и свойства конкретного дефектного варианта гена p53, известного как Y220C. В сочетании с гормональной терапией резатапопт значительно усиливал реакцию опухолей с этой мутацией. Поскольку препарат уже проходит клинические исследования, новый комбинированный подход может относительно быстро перейти к испытаниям с участием пациенток.
Полученные данные имеют значение не только для рака яичников. Они помогают объяснить, почему гормональная терапия иногда не срабатывает при других онкологических заболеваниях, включая рак молочной железы, где мутации p53 также встречаются довольно часто.
Источник: knowridge.com
